Koakain.
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Neu entdeckter Mechanismus bestimmt, wie stark Mäuse auf Kokain reagieren

Ein molekularer Schalter hat Einfluss auf das Suchtverhalten und bestimmt, wie stark die Reaktion auf einen süchtig machenden Stoff ausfällt. Herausgefunden hat dies ein Forscherteam der Universität Heidelberg und der Universität Sorbonne in Paris (Frankreich) anhand von Mäusen, die Kokain erhielten. Die Wissenschaftler um Prof. Dr. Hilmar Bading (Heidelberg) und Prof. Dr. Peter Vanhoutte (Paris) konnten zeigen, dass das Protein Npas4 die Struktur und Funktion von Nervenzellen reguliert, die das Suchtverhalten in Mäusen steuern. Wurde die Menge an Npas4 im Experiment reduziert, reagierten die Tiere deutlich schwächer auf Kokain.

„Im Tiermodell agiert Npas4 wie ein molekularer Regler für die Sensibilität gegenüber Drogen. Wir hoffen, dass unsere Forschungsergebnisse zu einem besseren Verständnis von Suchterkrankungen beim Menschen und zu neuen Therapieansätzen beitragen werden“, so Erstautor Thomas Lissek. Der Arzt und Wissenschaftler forscht im Rahmen seiner Promotion am Interdisziplinären Zentrum für Neurowissenschaften (IZN) der Universität Heidelberg zu molekularen Signalmechanismen, die neuronale Aktivität und Gentranskription verbinden. Die aktuellen Erkenntnisse untermauern auch, so der Heidelberger Forscher, dass für Suchtverhalten ähnlich wie bei Diabetes oder Herzkreislauferkrankungen eine biologische Grundlage existiert.

Das Protein Npas4 wirkt als sogenannter Transkriptionsfaktor. „Wir können uns Npas4 als einen Dirigenten vorstellen, der koordiniert, welche anderen Moleküle und wie viele davon in einer Zelle hergestellt werden“, erklärt Thomas Lissek. Die Zielmoleküle von Npas4 regulieren im Gehirn vor allem die elektrischen Aktivitätsmuster sowie die Struktur von Nervenzellen und beeinflussen die Zahl der Kontaktstellen zwischen ihnen. Reduzierten die Wissenschaftler die Menge von Npas4, führte dies zur Verringerung der Kontakte zwischen den Nervenzellen. In der Folge zeigten die Mäuse eine schwächere Reaktion auf Kokain als bei einer höheren Npas4-Menge.

Die aktuellen Ergebnisse der Forscher aus Heidelberg und Paris zeigen auch, dass Npas4 einem besonderen Regulationsmechanismus unterliegt. Das Protein kann nur durch Reize hochreguliert werden, die die Kalziumkonzentration im Zellkern der Nervenzellen ansteigen lassen. So trägt zum Beispiel die Aktivierung von Dopaminrezeptoren – ein vieldiskutierter Mechanismus in der Suchtentstehung – nicht dazu bei, die Menge an Npas4 zu erhöhen. Die Wissenschaftler um Hilmar Bading und Peter Vanhoutte konnten diese Besonderheit auch in menschlichen, aus Stammzellen hergestellten Neuronen bestätigen.

Der ungewöhnliche Regulationsmechanismus von Npas4 ist sowohl für die biologische Grundlagenforschung als auch für die Entwicklung von Therapieansätzen zur Behandlung von Suchterkrankungen interessant. „Npas4 und der damit verbundene Signalweg zur Kontrolle des Suchtverhaltens sind vielversprechende therapeutische Ansätze“, so Prof. Bading, Leiter des Instituts für Neurobiologie am IZN.

Die Forschungsarbeiten fanden im Rahmen einer deutsch-französischen Projektkooperation statt und wurden unter anderem von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) und der Agence Nationale de la Recherche (ANR) gefördert. Veröffentlicht wurden die Ergebnisse im Fachmagazin „EMBO Reports“.

Originalpublikation:

Lissek T et al. Npas4 regulates medium spiny neuron physiology and gates cocaine-induced hyperlocomotion. EMBO Rep 2021; 22(12): e51882. Doi: 10.15252/embr.202051882

Quelle: Universität Heidelberg