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C. Bouwmeester, C. Köhler

Die therapeutische Landschaft in der Behandlung der 5q-assoziierten Spinalen Muskelatrophie (SMA) hat sich seit 2017 grundlegend geändert. Damals wurde mit Nusinersen das erste Medikament mit kausalem Therapieansatz in Europa zugelassen. Erstmalig konnte den Patienten und ihren Familien eine zielgerichtete Therapie angeboten werden [1]. Seither sind zwei weitere Medikamente hinzugekommen.

Während der Spontanverlauf der Erkrankung in der Neuropädiatrie und Neurologie gut bekannt ist, bildet sich die klinische Erfahrung hinsichtlich der Verläufe unter Therapie gerade erst heraus und es zeigt sich, wie wir nachfolgend beleuchten werden, dass die Therapieverläufe je nach Patient und Therapiebeginn sowie Typ der SMA sehr unterschiedlich sind.

Genetik

Die SMA ist eine seltene (1/6.000–10.000 Geburten) neuromuskuläre Erkrankung, bei der es durch einen fortschreitenden Untergang des zweiten Motoneurons im Vorderhorn des Rückenmarks zu einer progressiven Muskelatrophie und schlaffen Paresen, teils mit Einschränkung der Atmung und bulbären Funktionen, kommt.

Ursächlich ist eine autosomal-rezessiv vererbte Deletion im Exon 7 und/oder 8 des SMN1-Gens (Survival-Motorneuron-1 Gen) auf Chromosom 5q, sodass es sich um einen monogenetischen Erbgang handelt. Infolge der Deletion wird das SMN-Protein vermindert gebildet. Das SMN-Protein spielt vermutlich sowohl in der Bildung als auch Blockierung der Zellapoptose der Motoneuronen eine Rolle, sein Fehlen führt zu einem progressiven Untergang des 2. Motoneurons [2,3].

Der Schweregrad der Erkrankung ergibt sich jedoch nicht ausschließlich aus der Deletion des SMN1-Gens. Vielmehr existiert weiterhin das sogenannte SMN2-Gen, dessen Kopienzahl (i.d.R. variabel zwischen 0–8) mit dem Schweregrad der Erkrankung korreliert. Das SMN2-Gen unterscheidet sich zwar lediglich geringfügig, aber mit einer folgenschweren Konsequenz vom SMN1-Gen: es kommt während des Splicings in etwa 90% zum Untergang des Exon 7, sodass zwar SMN-Protein gebildet wird, dieses aber in seiner Funktion und Stabilität herabgesetzt ist. Dennoch bleibt eine Restfunktion erhalten, sodass das Vorliegen einer höheren SMN2-Kopienzahl zu einer milderen phänotypischen Ausprägung führt [4].

Aktuelle Therapieansätze

Diese Tatsache machen sich auch teilweise die gegenwärtig eingesetzten Therapieansätze zunutze: das Antisense Oligonukelotid Nusinersen welches intrathekal appliziert wird und auch Risdiplam (orale Anwendung, in Europa seit März 2021 zugelassen) modifizieren den Splicingprozess, verhindern die Abspaltung von Exon 7 und führen so dazu, dass funktionsfähiges Protein gebildet wird.

Neben diesem Therapieansatz ist seit Juli 2020 eine Gentherapie mit Onasemnogene abeparvovec-xioi zugelassen, bei der über einen modifizierten Virusvektor intakte SMN1-Kopien in die Motoneurone eingeschleust werden [5].  

Klinisches Bild anhand des natürlichen Krankheitsverlaufs

Anhand der klinischen Ausprägung erfolgt eine Einteilung in die Typen I–III, die jedoch fließende Übergänge aufweisen.

Bei der ((kursiv))SMA Typ 0–I/ infantile SMA (vormals Werdnig-Hoffmann) manifestiert sich die Erkrankung pränatal bis innerhalb der ersten 6 Lebensmonate. Die Kinder zeigen neben der ausgeprägten globalen Muskelhypotonie häufig die typischen Faszikulationen der Zunge. Im natürlichen Krankheitsverlauf erlernen die Kinder nie das Sitzen, zeigen aufgrund der bulbären Symptome erhebliche Ernährungsprobleme und versterben ohne invasive Beatmung i.d.R innerhalb der ersten zwei Lebensjahre aufgrund der fortschreitenden Ateminsuffizienz.

In der Regel haben diese Kinder maximal 2 SMN2- Kopien, unter Umständen 3 SMN2-Kopien.

Die ((kursiv))SMA Typ II/ spätinfantile SMA (vormals Dubowitz) ist durch einen späteren Erkrankungsbeginn nach dem 6. Lebensmonat, jedoch in den ersten 2 Lebensjahren gekennzeichnet. Diese Kinder können zwar das Sitzen erlernen, nicht jedoch das eigenständige Stehen und Gehen. Die Muskelschwäche führt hier wie bei anderen neuromuskulären Erkrankungen häufig zu einer ausgeprägten Skoliose. Eine erhöhte Anfälligkeit für respiratorische Infekte führen zu einer herabgesetzten Lebenserwartung. Diese Patienten weisen i.d.R. 3 SMN2-Kopien auf.

Die ((kursiv))SMA Typ III/ juvenile SMA (vormals Kugelberg-Welander) wird unterteilt in den Erkrankungsbeginn unter 3 Jahren (IIIa) bzw. über 3 Jahren (IIIb) und hat insgesamt eine deutlich bessere Prognose, da der Verlauf sehr viel langsamer fortschreitend ist und die Patienten das Gehen und Stehen erlernen, wenngleich es teilweise wieder zu einem Verlust der Gehfähigkeit kommt. Hier finden sich meist 4 SMN2-Kopien.

Klinisches Bild unter Therapie

Wie die folgenden Kasuistiken zeigen werden, spiegelt diese Einteilung jedoch durch die nun möglich gewordene Therapie die klinische Realität der behandelten Patienten nicht mehr wieder, sondern die klinische Verlaufsbeobachtung zeigt hinsichtlich der motorischen Fähigkeiten eine „Verschiebung“ des Erkrankungstyps von 1 zu 2, von 2 zu 3 etc., die jedoch in hohem Maße intraindividuell variieren.
Die hier geschilderten Verläufe beziehen sich dabei allesamt auf die Therapie mit Nusinersen.

Tab. 1: Patienten VOR Behandlungsbeginn mit Nusinersen

Kasuistik 1 – SMA Typ I zu II?

L., aktuell4 Jahre alt, 2 SMN2- Kopien

Erstmalig klinisch auffällig wurde der Junge im Alter von 5 Wochen mit einer ausgeprägten muskulären Hypotonie. Bei der stationären Aufnahme konnten weder Arme noch Beine gegen die Schwerkraft gehoben werden. Er zeigte neben einer deutlichen Trinkschwäche mit Sondierungsbedarf bereits eine beginnende Ateminsuffizienz mit Tachydyspnoe und Schaukelatmung, sodass eine sofortige nichtinvasive Atemunterstützung mittels Highflow erforderlich wurde. Im Rahmen eines Atemwegsinfekts erfolgte zudem eine invasive Beatmung über eine Woche. Interessanterweise zeigten sich initial keine Faszikulationen der Zunge und die Creatinkinase war mit 1222 U/l deutlich erhöht, sodass zunächst neben einer spinalen Muskelatrophie weitere Differentialdiagnosen in Frage kamen. Die klinische Verdachtsdiagnose der Spinalen Muskelatrophie konnte rasch genetisch bestätigt werden mit Nachweis einer homozygoten Deletion des Exon 7 und 8 des SMN1-Gens sowie 2 SMN2-Kopien. Die erste Nusinersengabe erfolgte im Alter von12 Wochen noch im Rahmen des damaligen Härtefallprogramms. Nach der zweiten Gabe bemerkten die Eltern subjektiv eine Zunahme der Muskelkraft.

Aktuell, 4 Jahre nach Therapiebeginn, kann L. selbständig Sitzen, die Kopfkontrolle ist teilweise gegeben und er kann im Liegen greifen und sich auf die Seite drehen. Er beginnt oral Nahrung zu sich zu nehmen, wird jedoch nach wie vor überwiegend über eine PEG-Sonde ernährt. Nachts ist noch eine Atemunterstützung mit Maske erforderlich. Die Kognitive Entwicklung ist altersentsprechend, die Sprachentwicklung war anfangs deutlich verzögert, ist aber nun ebenfalls altersgerecht. Problematisch ist die ausgeprägte Skoliose, welche operativ korrigiert werden muß.

Kasuistik 2 – SMA Typ I zu II?

F., aktuell 1,5 Jahre alt, 2 SMN2-Kopien

Die Vorstellung erfolgte mit 5 Monaten, da der Junge wenig Spontanmotorik zeigte und sich in Bauchlage nicht in den Unterarmstütz aufrichten konnte. In der klinischen Untersuchung zeigte sich in Rückenlage spontan eine Froschhaltung, allerdings konnten die Beine gegen die Schwerkraft gehoben werden, ebenso die Arme, hier auch gestrecktes Halten von Gegenständen und Greifen über die Mittellinie. Erste Drehbewegungen über die Seite. Im Traktionsversuch deutliche Rumpfhypotonie, jedoch Anbeugen der Arme und Mitnahme des Kopfes. Keine Faszikulationen. Trotz des recht milden Befundes wurde aufgrund der besseren Behandelbarkeit einer spinalen Muskelatrophie bei frühem Behandlungsbeginn die genetische Diagnostik eingeleitet, die positiv war mit Nachweis von zwei SMN2-Kopien. Zwei Wochen nach Diagnosestellung erfolgte die erste intrathekale Nusinersengabe. Aktuell, 15 Monate nach Behandlungsbeginn zeigt F. einen guten Rumpftonus, kann sicher frei sitzen, den Kopf halten und greifen, er bewegt sich rollend fort und kann kurzfristig mit Hilfe stehen. Eine Atemschwäche besteht nicht, er wird oral mit Familienkost und hochkalorischen Drinks ernährt.

Kasuistik 3 – SMA Typ I zu II?

A., aktuell 4 Jahre alt, 3 SMN2-Kopien.

A. wurde mit 7 Monaten vorgestellt, da kein Heben der Beine gegen die Schwerkraft beobachtet werden konnte. Dies bestätigte sich in der klinischneurologischen Untersuchung, wobei insbesondere eine proximal betonte Muskelschwäche und eine Froschhaltung der Beine auffielen, ebenso fehlende Muskeleigenreflexe der unteren Extremität. Faszikulationen fanden sich nicht. Nach genetischer Bestätigung des klinischen Verdachts einer Spinalen Muskelatrophie erfolgte die erste intrathekale Nusinersengabe im Alter von 8 Monaten. Motorisch zeigte er erste Sitzbestrebungen zwischen dem 15–18. Lebensmonat,  Drehen mit 22 Monaten, den Vierfüßlerstand mit 3 Jahren und einem Monat. Nun, im Alter von 4 Jahren, sitzt A. sicher und frei, zeigt dabei eine gute Kopfkontrolle und kräftiges Greifen, bewegt sich rollend fort, kurzfristiges unterstütztes Stehen an Gegenständen. Die Atmung ist unproblematisch, die Ernährung erfolgt oral mit hochkalorisch ergänzter Familienkost. Die kognitive und sprachliche Entwicklung ist altersentsprechend.

Kasuistik 4 – SMA Typ I zu – …asymptomatisch??

E. aktuell 10 Monate alt, 2 SMN2-Kopien

Die Diagnose wurde aufgrund eines erkrankten Geschwisterkindes bereits intrauterin gestellt. Da bei dem Bruder die Symptomatik sehr rasch postnatal begann, wurde E. bereits in der 36+4 SSW nach Lungenreife mit Betamethason per Sectio caesarea entbunden. Am 3. Lebenstag erfolgte die erste intrathekale Nusinersengabe. Anders als bei ihrem Bruder traten bisher keine Symptome auf, aktuell kann sie sich drehen, beginnt vorwärts zu robben und geht in den asymmetrischen Handstütz mit ersten Tendenzen zur Vierfüßlerhaltung. Sprachlich ist sie ebenfalls altersentsprechend entwickelt. Sie wird mit altersentsprechender Bei-/Mischkost ernährt.

Kasuistik 5 – SMA Typ II  zu III ?!

M., aktuell 3 Jahre alt, 3 SMN2-Kopien

Die Erstvorstellung erfolgte im Alter von 15 Monaten, da bei M. beim Greifen und in Ruhe ein Tremor der Hände und Arme auffiel. Die bisherige motorische Entwicklung verlief verzögert mit Krabbeln und ersten Aufrichtungsbewegungen um den 1. Geburtstag. Seither gelang das Hinstellen nur mit Mühe und mit Hilfe eines Gegenstands, die Bewegungen fielen insgesamt als langsam und etwas „schwergängig“ auf. Dies zeigte sich auch in der neurologischen Untersuchung, ferner eine unvollständige Aufrichtung nur in den Kniestand, wobei der passive Stand gehalten werden konnte und auch entlang von Gegenständen gegangen wurde. Weiterhin zeigte sich eine diskontinuierliche Zittrigkeit im Haltetonus und bei intentionalem Greifen, die später so nicht mehr zu beobachten war. Die genetische Diagnostik zeigte eine homozygote Deletion von Exon 7 im SMN1-Gen und 3 SMN2-Kopien. Die Therapie mit Nusinersen begann nach Erhalt der genetischen Diagnostik im Alter von 18 Monaten. In der Zeit bis zum Therapiebeginn hatte M. bereits erworbene motorische Fähigkeiten – das Hochziehen zum Stehen – wieder verloren.

Inzwischen ist M. 3 Jahre alt, läuft frei, krabbelt noch intermittierend, kann sich in die Hocke setzen, wieder aufrichten und zeigt einen guten Muskeltonus. Beim Gehen ist noch eine Schwäche im Bereich der Hüftbeuger mit breitbasigem Gang erkennbar. Weder bezüglich Atmung, Ernährung oder konitiv/sprachlicher Entwicklung bestehen Auffälligkeiten.

Kasuistik 6 – SMA Typ II bleibt SMA Typ II – mit Besserung der Lebensqualität

J., aktuell 13 Jahre, 3 SMN2-Kopien

Die Diagnosestellung einer intermediären infantilen Form der spinalen Muskelatrophie erfolgte 2008 im Alter von 8 Monaten. Die maximal erreichten motorischen Fähigkeiten waren Drehen aus der Rücken- auf die Seitenlage, das Sitzen wurde niemals erlernt, eine nicht-invasive nächtliche Maskenbeatmung erfolgte seit dem 2./3 Lebensjahr, eine PEG-Anlage im Alter von 8 Jahren. Aufgrund der Schwere der Erkrankung und der sozialen Situation lebt J. in einer Intensiv-Pflege-Einrichtung.

Im Alter von 10 Jahren erfolgte aufgrund der neuen therapeutischen Optionen eine Re-Evaluation und Beginn einer Therapie mit Nusinersen. Zu diesem Zeitpunkt konnte J. einen Elektrorollstuhl mit Joystik lenken und Hände und Füße mit minimaler Kraft bewegen, es bestanden Kontrakturen und eine ausgeprägte Skoliose, ohne assistierte Beatmung tagsüber ein grenzwertiges, aber noch akzeptables Niveau der Sauerstoffsättigung um 90%. Unter Therapie kam es zu einer deutlichen Reduktion der erforderlichen Beatmungsstunden, die Arme können zügiger und kraftvoller angehoben werden. Als Nebeneffekt kam es zu einer sehr erfreulichen psychischen Stabilisierung.

Kasuistik 7 – SMA Typ IV zu gesund?

D., 19 Jahre, 4 SMN2-Kopien

Die Symptomatik begann im Alter von etwa 16 Jahren, zunächst v.a. beim Sport, wo D. Schwierigkeiten hatte, Bewegungsabläufe mit konstanter Kraftdosierung durchzuführen, schwere Lasten zu tragen und längere Gehstrecken über 1km zu bewältigen. Diese Symptomatik verschlechterte sich kontinuierlich bis zur Diagnosestellung 1 Jahr später mit Nachweis einer SMA und 4 SMN2-Kopien.  Die Gehstrecke betrug zu diesem Zeitpunkt lediglich noch 500 Meter, kein Rennen, Treppensteigen ohne Hilfe, aber mit Geländer 5–6 Stufen möglich, es bestanden Schwierigkeiten, aus dem Bett aufzustehen, ebenso vom Stuhl oder Boden, schwere Gegenstände konnte er nicht mehr tragen. Die erste Nusinersengabe erfolgte im Alter von 17 Jahren. Inzwischen ist freies Gehen und zügiges Rennen ohne Geschwindigkeitsmaximum wieder möglich, im Alltag verspürt D. kaum Einschränkungen. Insbesondere beim Treppensteigen fällt noch eine diskrete Schwäche im Bereich der Hüftmuskulatur auf. Dieser Zustand hält sich inzwischen stabil seit zwei Jahren.

Tab. 2: Patienten unter der Behandlung mit Nusinersen

Fazit

Die hier geschilderten Fallbeispiele zeigen, wie breit das klinische Spektrum der spinalen Muskelatrophie ist: sowohl was Manifestationsalter- und schwere auch bei gleichem Typ betrifft, als auch das Ansprechen auf die Therapie. Dabei zeigt sich jedoch klar, dass die Prognose am besten ist, je rascher der Beginn der Therapie erfolgt und je milder die Symptomatik bei Diagnosestellung ausgeprägt ist. Dabei ist der Therapieeffekt sowohl hinsichtlich Motorik, aber auch Atmung und Ernährung positiv. Insbesondere bei sehr frühem Symptombeginn scheint der Untergang der Motoneurone besonders rasant zu verlaufen, ((kursiv))s. Kasuistik 1, sodass ein flächendeckendes Screening mit bereits präsymtomatischem Therapiebeginn sehr begrüßenswert ist, ((kursiv))s. Kasuistik 4. Jedoch kann es teilweise auch zu erfreulichen Verläufen mit Wiedererlangen motorischer Fähigkeiten kommen, wenn es bereits zu einem Verlust von Fähigkeiten kam, wie ((kursiv))Kasuistik 5zeigt, wenngleich es in diesen Fällen überwiegend zu einer Stabilisierung der Motorik und dem Aufhalten weiterer motorischer Rückschritte kommt.

Zusammengefasst ist festzuhalten, dass sich der klinische Verlauf unter Therapie teils dramatisch ändert und daher die bisherige klinische Einteilung nach maximal erreichtem motorischen Meilenstein bei therapierten Patienten obsolet ist. Vielmehr ist eine Verschiebung der klinischen Typen zu beobachten. Auch ist deutlich, dass die Erkrankung nicht mehr eine obligat fortschreitende ist.

Zudem zeigen sich aufgrund der nun verfügbaren Therapieoptionen im Behandlungsverlauf neue Problemfelder wie z.B. die Entwicklung einer Skoliose oder das Auftreten einer Sprachentwicklungsverzögerung, welche der klinischen Aufmerksamkeit bedürfen und einen interdisziplinären Therapieansatz erfordern.

Zusammenfassung

Die 5q-assoziierte spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine autosomal-rezessiv vererbte neuromuskuläre Erkrankung. Der Untergang des zweiten Motoneurons bedingt das klinische Bild einer progressiven Muskelatrophie mit schlaffen Paresen, je nach Typ sind auch Atmung und bulbäre Funktionen mit betroffen.

Das Verständnis der genetischen Grundlagen der Erkrankung hat zu neuen Therapieansätzen geführt. So führt eine Deletion im Exon 7 und/oder 8 des SMN1-Gens (Survival-Motorneuron-1-Gen) zu einer verminderten Bildung des SMN-Proteins. Zudem korreliert das SMN2-Gen bzw. dessen Kopienzahl (i. d. R. variabel zwischen 0–8) mit dem Schweregrad der Erkrankung, da das SMN2-Gen ebenfalls die Bildung von SMN-Protein vermittelt, wenn auch die Stabilität und Funktion des Proteins reduziert ist, da es im Rahmen des Splicing in 90 % zur Abspaltung des Exon 7 kommt. Da jedoch eine Restfunktion erhalten bleibt, führt das Vorliegen einer höheren SMN2-Kopienzahl zu einer milderen phänotypischen Ausprägung.

Dieses Wissen wird sich therapeutisch zunutze gemacht: mittels des Antisense Oligonukleotids Nusinersen (2017) und seit diesem Jahr Risdiplam wird der Splicing-Prozess so modifiziert, dass die Abspaltung von Exon 7 verhindert und damit mehr funktionsfähiges Protein gebildet wird. Ebenfalls einen kausalen Therapieansatz verfolgt die 2020 zugelassene Gentherapie mit Onasemnogene abeparvovec-xioi über die Einschleusung von intakten SMN1-Kopien in die Motoneurone via modifiziertem Virusvektor.

Im klinischen Alltag ist damit die Frage interessant geworden, wie sich die klinischen Verläufe unter diesen recht neu zur Verfügung stehenden Medikamenten ändern. Der vorliegende Artikel zeigt dies anhand von 7 Kasuistiken. Es wird deutlich, dass es zu einer Verschiebung der klinischen Typen kommt, das Ansprechen auf die Therapie jedoch auch intraindividuell aufgrund verschiedener Faktoren, z. B. Zeitpunkt des Therapiebeginns, verschieden ist, und neue, zuvor noch nicht relevante therapeutische Fragen im Langzeitverlauf entstehen, die nach wie vor eines interdisziplinären Teams bedürfen.

Schlüsselwörter: Spinale Muskelatrophie – Genetik – neue Therapieansätze – klinische Verläufe – Kasuistik

Summary

5q associated spinal muscular atrophy (SMA) is an autosomal recessive inherited neuromuscular disorder leading to the loss of the second motoneuron. This causes the clinical picture of progressive muscle atrophy with flaccid paresis. Depending on the type, respiratory and bulbar functions are also affected.

Understanding the genetic basis of the disease has led to new therapeutic approaches. The deletion in exon 7 and/or 8 of the SMN1 gene (survival motor neuron 1 gene) causes a decreased formation of the SMN protein. In addition, the SMN2 gene or its copy number (usually variable between 0–8) correlates with the severity of the disease, since the SMN2 gene also mediates the formation of SMN protein. However, the stability and function of the protein is reduced, since splicing results in the cleavage of exon 7 in 90%, but because residual function is retained, the presence of a higher SMN2 copy number results in milder phenotypic expression.

This knowledge is being used therapeutically. The antisense oligonucleotide Nusinersen (2017) and, since this year, Risdiplam, modify the splicing process as to prevent the cleavage of exon 7 and thus more functional protein is formed. Also pursuing a causal therapeutic approach is Onasemnogene abeparvovec-xioi gene therapy, approved in 2020, with the introduction of intact SMN1 copies into motor neurons via modified viral vector.

Thus, in clinical practice, the interesting question now is how clinical courses change under these rather newly available therapies. The present article illustrates this by means of 7 casuistics. It becomes clear that there is a shift in clinical types, but that the response to therapy also varies intraindividually due to various factors, e.g., time of therapy initiation, and that new, previously irrelevant therapeutic questions arise in the long-term course, which still require an interdisciplinary team.

Keywords: spinal muscular atrophy – genetics – new therapeutic approaches – clinical courses – case reports

Literatur:

  1. Finkel RS et al. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet 2016; 388: 3017
  2. Friesen WJ et al. SMN, the product of the spinal muscular atrophy gene, binds preferentially to dimethylarginine-containing protein targets. Mol Cell 2001; 7: 1111
  3. Kerr DA et al. Survival motor neuron protein modulates neuron-specific apoptosis. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97: 13312
  4. Prior TW & Finanger E. Spinal muscular atrophy. GeneReviews. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1352/Initial Posting: February 24, 2000; Last Revision: December 3, 2020
  5. Schorling DC. Advances in Treatment of Spinal Muscular Atrophy – New Phenotypes, New Challenges, New Implications for Care; J Neuromuscul Dis 2020; 7(1): 1–13

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass bei der Erstellung des Beitrags keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical Journal Editors bestanden.

Korrespondenzadresse:

Dr. med. Christine Bouwmeester
Oberärztin Neuropädiatrie
Abteilung für Kinder- und Jugendmedizin
Gemeinschaftskrankenhaus Herdecke
Gerhard Kienle Weg 4
58313 Herdecke
Tel: 02330-623907